十年西部长城会何奔急性冠脉综合征早期

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作者：何奔姜萌(上海交通大医院)　

　　急性冠脉综合征(ACS)是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征,包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS),NSTE-ACS这个新名词是年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）对ACCF/AHA指南中“不稳定性心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死”名称的修订，后者又分为非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不稳定型心绞痛(UA)。

　　尽管近年来ACS的治疗措施不断进步,ACS的病死率在逐渐下降,但冠心病仍然是各种导致死亡的疾病中的首位。在全部ACS患者中,STEMI患者仅占大约34％,而NSTE-ACS的患者比例则高达约66％，在美国，每年有超过例NSTE-ACS患者,由于两种ACS的病理状态不同（前者是阻塞性血栓；而后者表现为壁内血栓），相应的治疗策略及预后也有着极大差异。

　　NSTE-ACS这个新名称与NSTE-ACS患者的最初治疗策略有关。最初的治疗路径分为：早期介入治疗，通过血管造影评估冠状动脉解剖对患者快速风险分层，适时进行血运重建。新名称“缺血指导策略”取代了以前的名称和最初的保守治疗，更清楚地传达这种方法的生理学原理。缺血指导策略包括指南指导的药物治疗，冠状动脉造影仅用于伴有难治或复发性缺血症状或血流动力学不稳定的患者。介入治疗时机的选择可直接关系预后。

NSTE-ACS的早期治疗原则

　　尽管早期的研究如TACTICS-TIMI-18并未证实早期介入治疗的优势，但随后的研究FRISCII、ICTUS及RITA-3等研究均提出冠脉介入的技术本身并不造成有统计学意义的介入相关性心肌梗死及心血管死亡。进一步将TIMIⅢB、MATE、VANQWISH、FRISCⅡ、TACTICS、VINO、RITA-3、ICTUS等8项大型临床试验结果合并分析，早期介入治疗相比早期保守治疗可将死亡、心肌梗死以及再入院等主要终点事件风险降低22％（OR：0.78，95％CI0.61～0.98）。

　　此外，Morrow等进一步证实，肌钙蛋白T阳性患者与肌钙蛋白T阴性患者（截点为0.01μg/L）比较，随访半年后早期介入治疗比保守治疗获益更显著，即死亡、心肌梗死以及再入院等终点事件发生率较低（前者14.8％比24.2％，RR：0.55，95％CI0.40～0.75，P0.01；后者14.5％比16.9％，P0.05）。同时，心电图ST段有改变的患者亦能在早期介入治疗中获益，而ST段无改变的患者介入和保守治疗获益差异无统计学意义。随着抗血小板药物剂量、种类的不断推进，介入治疗技术的成熟，在年ACCF/AHA发布的不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死治疗指南15及ESC发布的年非ST段抬高型急性冠状动脉综合征处理指南16NSTE-ACS中的中高危患者，应早期进行介入治疗。

　　非ST段抬高性急性冠脉综合症（NSTE-ACS）早期危险分层

　　由于心电图上无ST段抬高的典型表现，早期NSTE-ACS的患者就诊时易被忽视。目前一些专业协会的指南及大规模临床试验提出了一些早期风险评估工具，有助于早期识别NSTE-ACS患者，并为选择合理的治疗决策提供依据。

1TIMI风险评分

　　Antman等学者开发的TIMI（ThrombolysisInMyocardialInfarction）风险评分就是针对不稳定性心绞痛/非ST段抬高性心梗（UA/NSTEMI）的一种危险分层系统。TIMI风险评分是7方面得分的总和，若符合下列情况，每项均得1分：1.年龄大于等于65岁；2.至少有3个冠心病危险因素（高胆固醇血症、家族史、高血压、糖尿病、吸烟）；3.既往冠状动脉狭窄程度大于等于50％；4.心电图出现ST段的变化；5.24小时内心绞痛至少发作2次；6.之前7天内曾经服用过阿司匹林；7.血中心肌损伤标志物水平升高（CK-MB或肌钙蛋白）。7项得分相加即为得分，研究表明，随着TIMI风险评分得分的升高，复合终点事件（14天新发、复发心肌梗死或心肌缺血再发需要急诊血运重建治疗以及全因死亡率）发生率升高。

2GRACE风险评分

　　GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents（GRACE）危险评分与传统的TIMI评分一样能很好的预测ACS患者30天和1年终点事件的危险，但GRACE评分预测1年心脏性死亡和非致死性心肌梗死的能力要强于TIMI评分，故GRACE评分能够更系统、更准确地选择出可以从早期血管重建术中获益的高危患者（GRACE评分)。

早期介入及保守的概念

　　早期介入治疗是指NSTE-ACS患者在症状出现不久便接受冠状动脉造影或经皮冠状动脉介入治疗，但有发生出血、血管夹层等并发症的危险。延迟介入治疗：适当延迟以保证抗血小板药物起效后再进行介入

　　保守治疗，就是应用药物进行抗血小板、抗凝、抗缺血以及调脂治疗。

早期介入治疗时间窗

　　低危险评分或患者无高危特征时，更倾向于早期保守治疗，而对于中高危NSTE-ACS患者：局部缺血(例如强化抗缺血治疗后静息或低水平活动仍有复发性心绞痛、6个月内行经皮冠状动脉介入治疗史、既往冠状动脉旁路移植术以及新发心电图sT段压低)、无创性检查有高危表现、血液动力学不稳定、血清心肌坏死标志物(如肌钙蛋白T和I)上升、心力衰竭[慢性心力衰竭、体检发现第三心音、肺水肿、湿罗音、超声心动图提示新发或恶化的二尖瓣反流以及左心功能下降(即左心室射血分数40％)]、心律失常(持续性室性心动过速)、高危险评分、糖尿病以及轻中度肾功能不全是早期介入策略的I级指征。

　　然而，“早期治疗”的概念在AHA指南中被推荐为24小时内（IA类推荐）的干预，而在ESC的指南中则提出最好在入院72小时内、高危患者在12-24小时内行介入治疗（证据级别IIA）。究竟如何“早”才是“早”，对患者的临床获益在治疗窗间的差别还有待进一步研究。

　　ISAR-COOL试验最先得出结论。该试验将入选的例NSTE—ACS患者分为两组：其中例患者分入延迟介入组，抗栓治疗72～小时，介入治疗时间中位数为84小时；其余例患者分人早期介入组，抗栓治疗时间少于6小时，介入治疗时间中位数为2.5小时。两组患者的肌钙蛋白T水平和心电图ST段压低比例差异无统计学意义。研究发现，延迟介入组在介入前发生终点事件的频数远大于早期介入组，而介入后终点事件发生数与早期介人组差异无统计学意义，可见延长抗栓治疗并未使患者改善预后。相反，早期介入组1个月后的全因死亡以及广泛心肌梗死等终点事件发生率与延迟介入组相比减少了5.7％(5．9％比11．6％，P=0．04)，而且这个差距半年后仍达5．6％。

　　然而，年Riezebos等的研究提出了不同意见，OPTIMA研究收录了例NSTE-ACS患者，行即刻血管造影排除10例冠状动脉病变后，剩余的例患者随机分为两组。其中73例患者分入即刻介入组，中位介入时间为0.5小时；其余69例患者分入延迟介入组，介入治疗时间中位数为25小时。即刻介入组与延迟介入组相比，1个月后主要终点事件发生率较高(60％比40％，RR：1.5，95％CI1.09～2.05，P0.01)。由此，除非患者特别高危，即刻介入治疗(0.5小时)不如延迟介入治疗，易增加围手术期心肌梗死的发生率。

　　不难发现，从介入治疗中位时间来看，ISAR—COOL研究的早期介入组和延迟介入组分别为2.5和84小时，而OPTIMA研究中两组分别为0.5和25小时，可以说，前者引入的时间段为超早期及延迟期两个时点，而后者主要在超早期及早期中观察，因此两个试验结果截然不同就不难理解。那么，将NSTE—ACS患者根据入院至行介入治疗的时间进行分层，是否能更直观地了解早期与延迟介入治疗终点事件的差异?有学者基于SYNERGY研究的资料，将例患者按0—48小时以6小时为1级分为8组，回顾性分析了各组间1个月后病死率以及心肌梗死发生率的差异，发现越早进行介入治疗(6小时)的有获益较大的趋势，这就激发了我们的灵感，能否进行按照时间来进行荟萃分析？

　　年的TIMACS研究是样本量较大的前瞻性临床试验，例患者被分为两组，早期介入组(24小时)的介入治疗时间中位数为14小时，而延迟介入组(36小时)的介入治疗中位时间为50小时。主要终点事件包括6个月后的病死率、心肌梗死以及卒中发生率；次级终点事件包括死亡、心肌梗死以及复发性缺血事件。早期介入组的终点事件发生率显著低于延迟介入组，且对于高危患者(GRACE评分分)来说，介入治疗时间早(24小时)，获益明显；而对于GRACE分以下的患者，早期介入并未获益。而在ACUITY研究中，24小时的介入治疗是术后1个月以及1年的死亡独立预测因素。越来越多的证据表明，高危患者介入治疗应于入院后24小时而非72小时内进行，这也是年ESC指南将这个数据更新为24小时的原因，而早期介入治疗相比延迟介入治疗获益更多也逐渐被人们所认可。

　　虽然循证医学证据支持早期介入治疗，但是极早期介入治疗(如OPTIMA研究.5小时)亦存在围手术期发生心肌梗死的风险。那么，高危NSTE—ACS患者的最佳介入时机到底如何选择和界定呢?

　　这个问题的答案一直没有得到统一。是否可以通过在患者水平进行分析，得出急性冠状动脉综合征的最佳介入时机?是否可以根据现有的临床试验以及循证医学证据，建立预测模型?带着这些问题，我们对10项临床试验共计例NSTE—ACS患者进行了介人时机的荟萃分析，其中随机对照试验和非随机对照试验各占5项，得出的结论是中高危NSTE—ACS患者早期介入治疗的最佳时机在24小时内，而3小时则存在早期危害。此分析将所有患者以介入治疗3小时、12小时、12～23小时、24～48小时、48小时分组。以5项随机对照试验分析结果为例，24～48小时组与48小时组相比，总病死率以及心肌梗死发病率较低(OR：0.64，95％C10.52～0.79，P0.01)：而12～23小时组与24—48小时组相比，总病死率以及心肌梗死发病率亦较低(OR：0．83，95％C10.72～0.97，P=0.01)；然而，12小时组与12—23小时组结果差异无统计学意义(P=0.27)。令人深思的是，3-48小时组的总终点事件发生率显著低于3小时组(OR：0.42，95％C10.25～0.69，P0．01)，这可能与抗栓药物未完全起效有关。合并非随机对照试验后．虽然结果存在一定研究异质性，但从中可以发现中高危患者介入治疗时机与总终点事件存在“杓形”关系。版的我国最新ACS指南里首次提出了不宜在3小时内对一般高危患者进行介入治疗，其依据就在于此。

　　最近，笔者又在此基础上，结合近年发表的一些研究，对8项随机对照试验共例患者进行了多元荟萃分析，得出的结论是中高危NSTE—ACS患者过早介入治疗(2小时)的确存在早期危害。相于48小时行介入治疗，≤48小时行介入治疗缺血事件终点的早期与长期OR值分别为0.60和0.64；而12—23小时与24—48小时比较，缺血事件终点的早期和长期OR值均为0．85。2小时组患者相对于2小时组患者，再发心肌梗死率较高(OR：2．15，95％CI1.53—3.02，P0.01)。对于出血事件终点，≤48小时和48小时进行介入治疗差异无统计学意义。需要注意的是，12小时行介入治疗相对于≥12小时出血事件减少(OR：0.65，95％C10.44～0.96，P=0.03)。然而，2小时内介入治疗并没有减少出血事件的发生，进一步证明2小时是一个早期危害的时间节点，应引起临床医生的重视。

　　超急期（2小时）的介入治疗不适合NSTE-ACS的病理机制可能是由于：现有的关于急性冠状动脉综合征介入治疗时机的选择多数是在阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗基础上取得的证据，部分证据更是基于噻氯匹啶。然而，氯吡格雷由于需要肝脏转化，起效时间长，即使负荷剂量mg也需要数小时才起效，而噻氯匹啶的起效时间更长，即使使用负荷剂量，也需要数天才起效。因此，这样的资料不能完全真实地反映当今临床实践。无论理论还是现有证据，都未能证明普拉格雷在起效速度方面优于氯吡格雷，而替格瑞洛作为一类不需要通过肝脏转化的抗血小板P2Y12位点药物，理论上应该比氯吡格雷起效更快，但更快起效是否能转化为临床终点获益，尚有待证明。此外，现有证据是在股动脉途径为主的研究中取得，对于桡动脉途径并不完全适用，对于出血风险的影响较大，但对于缺血终点，从理论上说影响不大。

　　综上所述，通过对目前的权威指南和临床试验的深入分析，对于高危NSTE—ACS患者，早期介入治疗优于保守治疗，而介入时机的选择需依据危险评分。一般来说，非急诊情况的高危急性冠状动脉综合征患者应尽量在24小时内行介入治疗，最迟也应该在48小时内。然而，2或3h内行介入治疗为时过早，反而会增加患者的不良预后风险。

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