tepotinib联合奥希替尼治疗EGF

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试验简介

tepotinib联合奥希替尼治疗EGFR激活突变且对1到3代EGFRTKI治疗耐药的MET扩增的晚期或转移性非小细胞肺癌的II期、单臂研究

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试验目的

这是一项单组、开放性、II期研究，目的是评估间质上皮转化因子（MET）抑制剂tepotinib联合第3代表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂奥希替尼（泰瑞沙?）在肿瘤携带EGFR激活突变且在先前的第1代、第2代或第3代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后由于MET扩增而复发的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的抗肿瘤活性、安全性、耐受性和药代动力学特征。

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试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期：II期

设计类型：单臂试验

随机化：非随机化

盲法：开放

试验范围：国际多中心试验

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入选标准

在签署知情同意书时年龄≥18岁（或根据当地法律和法规已达到成人年龄，如果成人年龄为18岁[比如，日本为≥20岁]）

受试者具有以下情况：a）局部晚期或转移性NSCLC组织学（通过组织学或细胞学证实），同时有记录的EGFR受体活化突变，包括TM状态；b）基线时，根据RECIST1.1，存在至少1处可通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）准确测量（最长直径≥10mm；淋巴结除外，其短轴必须≥15mm）且可准确重复测量的独立经证实病灶（之前没有接受放疗或活检）；c）东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状态评分为0或1且最低预期寿命为12周；d）先前EGFR-TKI治疗获得性耐药。受试者必须满足以下两个标准：●既往EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的影像学证据。既往接受2种或2种以上含EGFR-TKI治疗伴/不伴血管内皮生长因子抑制剂的受试者必须有第三代EGFR-TKI（例如奥希替尼治疗）后出现疾病进展的证据。●至少记录到1次既往客观临床获益，定义为部分或完全影像学缓解，或开始既往EGFR-TKI治疗后出现持久疾病稳定（SD）（SD应持续6个月）；e）接受过至少1线至不超过4线的非根治性的针对晚期或转移性NSCLC的既往治疗；f）在中心检测过程中或基于体外诊断试剂盒的分散过程中，使用申办方确定的具有充分监管状态的经验证分析，通过阳性LBx检测结果确定血浆中的MET扩增。

男性或女性：a）女性受试者：处于妊娠期或哺乳期，且至少适用以下条件之一：●并非育龄期女性（WOCBP）或者●如果为WOCBP，应在以下期间使用高效避孕方法（即附录3中描述的年失败率1%的方法，首选使用者依赖性较低的方法）：○首次研究干预给药前，如果使用激素避孕法：1.需完成至少一个4周口服避孕药给药周期，并且已开始月经周期或者2.使用长效避孕药或延长周期口服避孕药达至少28天，并且高灵敏度测定结果记录为妊娠阴性。以及○屏障避孕方法，如附录3所述。●在干预期间；●研究干预期后（即末次研究干预给药后），距离末次研究干预给药至少2个月，并同意在此期间不捐卵（卵子，卵母细胞）进行繁殖。研究者应在首次研究干预给药前评价避孕方法的效果。●首次研究干预给药前28天内，血清妊娠检测（按当地法规要求）结果为阴性。●有关研究干预期间和之后的其他妊娠检测要求，参见第8.2.4节。研究者负责审查病史、月经史和近期的性活动，以降低将早期妊娠未检出的女性入选本研究的风险。b）男性受试者：男性受试者同意在干预期间以及研究干预末次给药后至少4个月内遵守以下要求：●不得捐献精子另外：○不得与WOCBP性交；或者○使用男用避孕套：与当前未怀孕的WOCBP女性发生性交时使用男用避孕套，并建议女性伴侣使用高效避孕方法（附录3中详述的年失败率1%的方法），因为避孕套可能会破损或渗漏。

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排除标准

脊髓压迫或脑转移，除非在研究干预开始前至少2周内无症状、稳定或不需要类固醇治疗。治疗脑转移的既往放疗或手术如立体定向放射外科手术/伽玛刀必须在开始治疗前≥2周完成，所有其他治疗必须在开始治疗前≥4周完成。

根据NCI-CTCAE第5版，先前抗癌治疗产生的任何2级或以上未消退毒性，脱发除外。

在第一次研究干预之前的14天内需要输血。

作为唯一可测量病灶的脑转移受试者

血液系统功能低下：●血红蛋白8.5g/dL●中性粒细胞1.5×/L●血小板×/L。

肝脏功能低下：●总胆红素1.5×ULN●AST/ALT/ALP3×ULN●对于肝转移的受试者：i.总胆红素1.5×ULN；ii.AST/ALT/ALP5×ULN；iii.对于存在骨转移的受试者：ALP5×ULN。

肾脏功能低下：●通过Cockcroft-Gault公式计算的血清肌酐≥1.5×ULN或肌酐清除率（CrCl）30mL/min证实的肾功能损害（如果计算的CrCl50mL/min，则研究者可能要求通过24小时CrCl进行确认。在这种情况下，应排除24小时CrCl30mL/min的受试者）。CrCl(mL/min)=

ILD或间质性肺炎史，包括需要类固醇治疗的放射性肺炎。

心脏功能受损：●超声心动图定义的左心室射血分数45%；●严重心律失常；●不稳定型心绞痛；●纽约心脏病协会分级为III级和IV级的心力衰竭；●研究入组前6个月内的心肌梗死、卒中或短暂性脑缺血发作。

筛选时校正的女性QT间期（QTcF）ms，男性QT间期ms。任何增加QTc延长风险或心律失常事件风险的因素，如低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史或一级亲属40岁以下不明原因猝死，或已知可延长QT间期并导致尖端扭转型室性心动过速的任何合并用药。

标准治疗控制不佳的高血压（未稳定至/90mmHg）。

存在奥希替尼给药的禁忌症。

肝纤维化/肝硬化病史。

有NSCLC之外的既往或当前肿瘤病史，但已根治的非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌或已根治且至少5年无疾病证据的其他癌症除外。

存在吞咽困难、吸收不良或其他慢性胃肠疾病病史，或可能妨碍依从性和/或受试药品吸收的疾病

研究干预第1天之前的28天内进行过大手术。

已知人类免疫缺陷病毒感染阳性。

已知对任何研究干预成分存在超敏反应。

在入组研究之前未直接接受含有EGFR-TKI的治疗。即，只要不是入组前最近期的治疗，化疗和检查点抑制剂联合/不联合血管内皮生长因子抑制剂的单独或联合治疗是被允许的。

既往接受其他靶向HGF/MET途径的药物治疗，如克唑替尼、capmatinib、savolitinib、foretinib、glesatinib、cabozantinib、merestinib、onartuzumab、rilotumumab、emibetuzumab以及ficlatuzumab。

受试者当前接受（或在接受第一剂研究干预前至少1周不能停止使用）已知为CYP3A4强效诱导剂的药物或草药补充剂。

在随机分组/首次给药前30天内参加另一项干预性临床研究（参加研究药物为第一代、第二代或第三代EGFR-TKI的研究的受试者除外）。

药物滥用、活动性感染或其他研究者认为可能会增加参加研究的相关风险的急性或慢性疾病或精神病症或实验室异常。

无民事行为能力或限制民事行为能力。

主要研究者认为妨碍受试者参加本研究的任何其他原因。

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参加机构信息

本试验信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”

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