高龄冠心病患者治疗策略与思考

随着我国经济的快速发展以及国民生活方式的变化，特别是人口老龄化及城镇化进程的不断加速，目前心血管病危险因素流行趋势明显，心血管疾病特别是冠心病的疾病负担日渐加重。据《中国心血管病报告》概要报告，心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，其中年中国冠心病死亡率城市为.5/10万，农村为.37/10万；年到年急性心肌梗死（AMI）死亡率总体呈上升态势，从年开始呈快速上升趋势，冠心病已经成为导致人群尤其是高龄人群死亡的主要原因[1]。一、高龄冠心病患者临床特点高龄冠心病患者的年龄界限尚未统一。本文所谓的“高龄冠心病患者”是指75岁，特别是80岁的患者。高龄冠心病患者通常具有下列临床特征：1．临床合并症较多：高龄冠心病患者常合并多种临床疾病或/和多脏器功能不全，如糖尿病、高血压、慢性心功能不全、慢性肾功能不全、慢性肺疾患等。2.临床表现不典型：部分患者可表现为无痛性心肌缺血以及无痛性心肌梗死，部分患者可表现为不明原因的呼吸困难、消化道症状等。3.心功能储备较差：高龄患者几乎均伴随心脏舒张功能不全，部分患者尚合并糖尿病或陈旧性心肌梗死，心脏收缩功能或储备能力下降。4.肾功能较差：许多高龄患者eGFR30ml/min′1.73m2，故对造影剂的耐受性较差，发生造影剂肾病风险高。5.冠脉病变较复杂：高龄患者的冠脉常呈弥漫性长病变、严重钙化性病变、慢性闭塞病变、分叉病变、左主干病变、多支病变等复杂病变，多数患者伴随主动脉钙化及根部变形、周围血管病变等。6.治疗反应性较差：因多种合并症的存在、心功能及其储备能力的下降，高龄患者对各种治疗的反应性及耐受性较差，表现为：药物治疗容易发生不良反应或毒副作用，介入或外科治疗围术期容易发生心力衰竭、急性肺水肿及各种心律失常，故并发症和病死率较高。高龄冠心病患者上述固有的临床特征决定了该患者群各种治疗（尤其介入治疗）的难度大、风险高。因此，积极探讨其治疗策略具有重要的临床意义。随着介入技术的进步，高龄冠心病患者介入治疗的数量日益增多。然而，多数重要的心血管临床研究仍然将高龄患者排除在外或者没有入选足够多高龄患者，并且多数关键临床试验还排除了复杂合并症、活动或认知明显受限、体弱的高龄冠心病患者。因此，目前高龄冠心病患者在临床指南中没有明确的诊疗循证医学推荐，仅有部分临床研究探讨高龄冠心病患者的治疗策略。二、高龄STEMI患者治疗策略迄今，对于高龄STEMI患者治疗策略（溶栓或直接PCI）的选择尚有争议。中国年急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）诊断和治疗指南[2]提出：STEMI患者是否溶栓治疗，除发病时间窗（3h内），还应综合分析预期风险/效益比、就诊时临床及血流动力学特征、合并症、出血风险、禁忌症和预期经皮冠脉介入术（PCI）延误时间。该指南指出：高龄是溶栓治疗后颅内出血的主要危险因素之一，故将患者年龄≥75列为溶栓的相对禁忌症。年高龄老年冠心病诊治中国专家共识指出：由于高龄患者隐匿性出血风险较多，尤其是致命性出血性风险高于其他年龄组，因此该共识建议≥80岁的患者不建议溶栓治疗[3]。White等对于STEMI患者溶栓治疗的研究表明，≥85岁STEMI患者住院期间死亡率是≤65岁患者的10倍[4]，同时在deBoer等人设计的针对高龄（＞75岁）STEMI患者的研究中，87例患者分为两组，分别接受PCI及溶栓治疗，结果显示溶栓组30天死亡率、再发心肌梗死及卒中发生率显著高于PCI组[5]。在另一项Goldenberg等人的研究中，高龄患者（＞70岁）同样分为两组，接受直接PCI或溶栓治疗，随访6个月后，PCI组同溶栓组对比，再发心肌梗死率有下降的趋势（2％vs.14％，p=0.），而再发缺血需要血运重建的发生率显著下降（9％vs.61％，p0.），同时PCI组主要出血的发生率显著低于溶栓组（0％vs.17％，p=0.03）[6]。TRIANA研究预期纳入例高龄（＞75岁）患者，两组分别接受直接PCI或者溶栓治疗，由于高龄病例入组困难，该临床试验提前终止，虽然全因死亡率、再发心肌梗死或卒中率PCI中低于溶栓组，但两组无显著统计学差异，而直接PCI组中死亡、心肌梗死、卒中的复合终点发生率显著下降[7]。GRACE注册研究同样发现例STEMI高龄（≥70岁）患者接受直接PCI后校正的住院期间死亡率低于溶栓组患者[8]。在一项包含22个临床随机对照研究的meta分析中，直接PCI患者死亡、心肌梗死、卒中的临床终点事件发生率的减少并不受年龄的影响，该Meta研究表明高龄STEMI患者，直接PCI是最佳的血运重建策略[9]。来自法国巴黎Pitie-Salpetriere医院的PetroniT等[10]开展了目前为止最大的一项对90岁以上STEMI高龄人群接受PCI治疗的多中心回顾性预后研究，在年ESC会上发表了相关结果。该研究纳入了例患者，对5个国际性医疗中心的90多岁STEMI患者进行直接PCI。评估了6个月和1年的严重临床事件和死亡率。6个月、1年、2年总生存率分别为61％，53％（45％～61％）和43％（34％～52％）。女性两年生存率对比男性明显降低。总之，在此研究中，PCI在90岁以上人群中可经桡动脉开展，罪犯血管的再通率很高，一年期生存率达53％。这些结果表明，直接经皮冠脉介入术可应用于高龄患者。针对高龄STEMI患者治疗策略存在的争议，年高龄老年冠心病诊治中国专家共识结合既往大量临床研究的结果认为，如果无禁忌证，高龄STEMI患者直接PCI是目前最有效的治疗手段[3]。在药物治疗方面，年我国STEMI诊断和治疗指南[2]提出STEMI患者的抗栓治疗十分必要，对于STEMI静脉溶栓的患者，如年龄≤75岁，应给予氯吡格雷mg负荷量，以后75mg/d，维持12个月（I，A）。而对于年龄＞75岁，则用氯吡格雷75mg，以后75mg/d，维持12个月（I，A）。由于高龄是心原性休克的高危因素，因此对于高龄（＞70岁）STEMI患者需暂缓或减量β受体阻滞剂。药物治疗同时需注意高龄患者的出血风险，年中国经皮冠状动脉介入治疗指南指出[11]，所有患者PCI术前均应评估出血风险，对出血风险高的高龄患者，围术期优先选择出血风险较小的抗栓药物，如比伐芦定、磺达肝癸钠等；PCI术中根据体重调整抗凝药物剂量；监测ACT，以避免过度抗凝。三、高龄NSTE-ACS患者治疗策略1.保守治疗与介入治疗非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）的治疗策略包括保守或者侵入性血运重建治疗。已有相关研究探讨高龄NSTE-ACS患者的血运重建策略：在TACTICS-TIMI18研究[12]中，＞65岁早期（4-48小时内）接受PCI治疗的患者，随访6个月时，死亡、再发心梗及再入院风险低于保守血运重建治疗组（有客观缺血证据时方行PCI治疗），但两者没有统计学差异(14.9％vs.17.8％)。在CRUSADE研究[13]中，所有患者中早期介入治疗（48小时内）的院内死亡率低于非早期介入治疗的患者（2％vs.6％），该研究中相对年轻患者普遍从早期介入治疗中获益，然而NSTEMI高龄患者由于伴有更多合并症，更可能从介入治疗中获益，却倾向于保守治疗。BauerT等[14]在急性冠脉综合征注册研究中，总共纳入例（≥75岁）NSTEMI患者，两组分别接受冠脉造影及必要时血运重建或者保守治疗，介入治疗组的住院死亡率（6.0％vs12.5％，p0.0）及死亡或者非致命性在梗死的复合终点发生率显著低于保守治疗组（9.6％vs.17.3％，p0.0），介入治疗组一年死亡率比保守治疗组显著减少（OR0.56，95％CI0.38to0.81）。Smith等[15]比较了不同治疗策略对瑞典及美国两个不同城市高龄患者（＞75岁）生存率的影响，结果发现，瑞典哥德堡仅有小部分患者接受PCI治疗，为期7.5年的随访发现，哥德堡的生存率低于美国明尼阿波里斯市，美国患者生存率的提高至少部分原因应该归因于其较高的PCI治疗率。在意大利高龄ACS患者的研究[16]中，共纳入例≥75岁非ST抬高ACS患者，随机分为早期介入治疗或者初期保守治疗，早期介入治疗组中88％患者接受了冠脉造影，55％患者接受PCI治疗，而在初期保守治疗组中，仅29％患者接受冠脉造影，23％患者接受PCI治疗，早期介入治疗组1年后主要终点事件（死亡、心肌梗死、心血管原因再入院）显著少于初期保守治疗组。因此，上述临床研究表明对于严格筛选的高龄NSTE-ACS患者采取早期介入治疗策略，其预后优于保守药物治疗。年ESCNSTE-ACS管理指南指出[17]，对于老年患者，可在仔细评估潜在风险和获益、预期生命期限、合并症、生活质量、体质以及患者价值和偏好后进行血运重建；同时应结合患者临床情况及GRACE评分把握适当的介入时机，而年龄尤其高龄在GRACE评分系统中占据的权重最重。年ESC指南[17]建议至少有以下一条极高危因素的患者行即刻侵入性治疗（小于2小时）：血流动力学不稳定或者心源性休克；治疗过程中反复发作或者进行性加重的胸痛；威胁生命的心律失常或者心源性休克；心梗机械并发症；急性心衰合并不稳定性心绞痛；反复出现的ST段和T波动态变化尤其是ST段中度抬高。建议至少有以下一条高危因素的患者行早期侵入性治疗（小于24小时）：肌钙蛋白升高或者下降；ST段和T波动态变化；GRACE评分大于。建议至少有以下一条中危因素的患者行侵入性治疗（小于72h）：糖尿病；肾功能不全；LVEF小于40％或者充血性心力衰竭；心梗后早期心绞痛；近期PCI；之前有过CABG；GRACE评分大于或者小于。在药物治疗方面，在一项纳入例NSTEMI患者的注册研究[18]中，其中具有心原性休克危险因素（如年龄＞70岁，心率＞次/次，收缩压＜mmHg）的患者入院后24小时内接受β受体阻滞剂，休克或死亡的风险显著增加。因此，年ESCNSTE-ACS的管理指南指出，对于高龄NSTEMI患者需谨慎应用β受体阻滞剂。TRITON-TIMI38研究[19]发现，高龄（＞75岁）或者低体重患者（＜60Kg）应用普拉格雷并无明显获益且增加出血风险。对高龄NSTE-ACS患者，同样需注意密切评估出血风险及调整药物剂量。2.介入治疗与搭桥手术年ESCNSTE-ACS管理指南指出，仅有近10％NSTE-ACS患者住院期间可能需要冠状动脉旁路移植术（CABG）治疗[17]。一项丹麦的全国队列研究显示，从2年到年，NSTE-ACS患者接受CABG的比例逐年下降，而接受PCI治疗的患者显著增加[20]。需要CABG治疗的NSTE-ACS患者，高龄成为外科手术高危风险的一个重要因素，同时在平衡缺血出血风险与手术时机及围术期抗栓治疗的相关性方面往往存在困难。目前还缺乏随机对照研究的临床证据。因此，对于非紧急CABG的NSTE-ACS患者，应该根据个体化因素决定手术时间以及围术期的抗栓治疗。在一项例患者的回顾性研究中，其中年龄≥85岁的多支血管病变的高龄患者接受CABG或者多支血管PCI治疗并随访3年，虽然在CABG术后早期几个月的生存率低于PCI组，但CABG组在第36个月时，显示出更高的生存率及更低的复合终点事件（死亡、再次血运重建、卒中以及急性心肌梗死），而CABG组中伴有心衰、肺疾患及周围血管疾病患者则表现出较差的远期预后[21]。Flather等在纳入10个随机对照临床试验的meta分析中发现，CABG与PCI对死亡率的影响随年龄变化，年龄大于59岁患者，更倾向于选择CABG治疗[22]。同样地，在另一项观察性研究中，与年轻患者对比，CABG术后6周，两者生理及心理恢复情况相类似[23]。Slater等[24]发现高龄患者CABG术后增加了认知功能减退的风险，并且认知功能减退与CABG术中长时间脑血氧饱和度下降显著相关。相对健康老年患者可能从CABG中长期获益，但目前尚无75岁患者的随机临床试验，高龄ACS患者的CABG治疗策略的临床证据有限。风险-获益评估是对患者进行血运重建治疗决策的基础。危险评分可以预测心肌血运重建手术病死率或术后主要不良心脑血管事件发生率，从而为选择适宜的血运重建措施提供参考[11]。目前常用的危险评分系统如下：欧洲心脏危险评估系统Ⅱ(EuroSCOREⅡ)，SYNTAX评分以及SYNTAXⅡ评分（是在SYNTAX评分的基础上，新增是否存在无保护左主干病变，并联合6项临床因素的风险评估法，在预测左主干和复杂三支病变血运重建的远期死亡率方面，优于单纯的SYNTAX评分）。来自中国的研究显示，对于无保护左主干病变患者，SYNTAXⅡ评分预测PCI术后远期病死率的价值，优于SYNTAX评分[25]。另一项中国的多中心研究显示，对无保护左主干病变患者，用整合了临床和冠状动脉解剖学因素的NERSⅡ评分预测主要不良心脏事件(MACE)发生率，优于SYNTAX评分，NERSⅡ评分19分是MACE独立预测因素[26]。年ESC指南指出[17]，对于多支病变患者，建议根据临床情况、合并症以及疾病严重程度（病变部位、血管病变特点、SYNTAX评分），通过团队协商衡量，选择合适的血运重建策略（犯罪血管PCI，多支血管PCI或者CABG）。四、高龄冠心病患者介入治疗的特殊问题1.冠状动脉内旋磨术近些年，随着国内PCI手术量的逐年增加，所需要处理的复杂病例也越来越多，且随着人口老龄化带来冠脉病变中钙化比例的升高，更多的钙化病变或一些复杂病变需要通过旋磨术来完成PCI手术，旋磨将成为冠脉介入医生处理复杂病变时的必备技术。通过旋磨可以对于球囊无法通过和球囊无法扩张的病变进行更多的斑块修饰，确保后续器械通过病变，并保证支架充分扩张。除钙化病变外，欧洲专家旋磨共识[27]和美国专家旋磨共识[28]介绍了当下旋磨的一些特殊适应症：1、口部病变，应用旋磨可以减少球囊扩张所带来的气压损伤，如夹层和撕裂等，同时可减少斑块移位而带来的急性分支闭塞；2、无保护的左主干病变：对于外科高风险并且球囊无法通过或扩张狭窄病变的患者，可谨慎选用小磨头旋磨；3、慢性完全闭塞（CTO）病变：大多数CTO需要微导管交换旋磨导丝，如果导丝可以通过病变到达血管远端真腔中，通过1.25mm磨头磨通之后，球囊再扩张，就能有效达到斑块修饰。我国专家达成的冠脉钙化病变共识认为[29]，对于钙化病变的诊断，CCTA、IVUS、OCT等检查都具有较好的敏感性和特异性。对于严重钙化病变使用斑块旋磨术联合药物洗脱支架置入具有较好的即刻效果。2.心肺功能支持技术尽管随着临床再灌注治疗的进展，AMI患者预后已有明显改善，但AMI所致心源性休克的发生率仍高达5％～8％、病死率仍高达50％，是AMI死亡的最主要原因，而高龄是心源性休克的独立预测因素之一，除常规药物治疗外，国内外已有多种机械辅助循环应用于心源性休克：（1）主动脉内球囊反搏(IABP)已广泛用于临床，而年发表于Lancet的IABP-SHOCKII研究[30]证实，心梗伴心源性休克给予早期血运重建的患者，应用IABP并不减少30天及12月的死亡率。IABP并不能显著增加休克患者的心输出量，同时目前尚无对照研究证实心源性休克患者可从IABP中获益；（2）短期经皮左心辅助装置（Impella）：该装置主要在欧洲应用，研究证实可以增加心排出量，降低心室充盈压，其局限是需要卧床休息，需经主动脉瓣放置，瓣膜结构异常者禁用[31]；（3）动静脉体外膜肺氧合疗法（VA-ECMO）：ECMO经离心泵引出静脉血，通过膜氧合器氧合，然后以生理灌注压将血液送回体循环。同时替代左右心室功能，还能代替肺进行有效的气体交换。其局限是需要严格的全身抗凝，可能发生左心室扩张，引起肺静脉压升高，进一步损伤心脏[31]。3.麻醉以及人工通气高龄、高危的冠心病患者，麻醉与人工通气在PCI中的临床价值尚未引起足够重视、也无相关循证证据。高龄患者因呼吸、循环及内分泌系统的衰退，经常发生多种综合并发症，对麻醉药物的耐受力降低，但PCI中麻醉与人工通气的合理应用在具有下列情况的患者中可能获益：1）合并慢性心肺功能不全、急性心力衰竭、心源性休克患者；2）高龄常伴随认知功能障碍的患者，术中常未能很好配合，是导致PCI失败甚至死亡的重要问题。本中心的经验是：对于有上述情况者，PCI中麻醉与人工通气可能优于器械心肺功能支持术。五、小结近期ACC/AHA/ASA学者发表的一项科学声明[32]总结了现行指南对高龄患者的治疗推荐，明确了重要的知识缺陷，并推荐通过未来更多研究以弥补这些缺陷。由于心血管结构及功能可随年龄增长而发生变化，再加上其他器官系统的变化，高龄患者发生药理或非药理干预相关并发症的风险会增高。整体而言，ACC/AHA指南所入选的研究很少纳入高龄患者和/或只纳入没有合并症的高龄患者。因此，该声明建议后续临床研究应尽可能纳入有合并症、体弱及认知缺陷的高龄患者，并设置生活质量、功能能力、独立性及认知功能等多种预后。目前，有关高龄心血管病患者的研究证据不足，诊断及干预对预后影响的数据也较少，因此迫切需要进行大规模的人群研究及临床试验。

临床上高龄冠心病的介入治疗日益增多，需密切注意术前、术后的评估、准备，选择最合理的治疗策略，最大程度保证手术的安全性，降低手术并发症的风险，从而使高龄患者最大程度改善预后、提高生活质量。

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