慢性心绞痛的药物医治和新兴疗法（2）

慢性心绞痛的药物医治和新兴疗法（2）

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作者：SteenEHusted，EMagnusOhman

慢性心绞痛是缺血性心脏病的一种常见表现。药物医治是减少心绞痛发作，提高患者生活质量的主要方法。前面我们讲述了经常使用的标准医治，如硝酸酯类药物、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂。本篇主要介绍新兴的抗心绞痛医治。

续前篇：慢性心绞痛的药物医治和新兴疗法（1）

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3、新兴的抗心绞痛医治：生理或代谢

本节讨论的抗心绞痛医治已发展了数十年。许多抗心肌缺血药物对心肌代谢的影响多于对心率或血管张力（生理效应）的影响。210世纪7、八十年代医治方法开发的审批要求与目前要求显著不同，标准通常包括需要显示最大运动耐受时间（TED）的增加，临床上报告心绞痛的减少，或与安慰剂比较整体安全性的评估。世界各地不同的监管要求致使这些疗法有效性的差异。这些药物的药理学已在别处讨论过。用药注意事项见表5。

表5处方新型抗心绞痛药物的注意事项

（1）新兴的生理疗法

伊伐布雷定可选择性抑制窦房结起搏细胞的If电流，下降心率。在健康受试者中，伊伐布雷定对静息心率和运动心率的减少与普萘洛尔的作用类似。两种药物对心率收缩压乘积的下降（提示心肌耗氧量减少）的作用也类似。在直立倾斜实验中，伊伐布雷定引发的心率下降小于普萘洛尔，证实不存在负性肌力作用。

几个RCT研究了慢性心绞痛患者，将TED改良和每周心绞痛发作减少作为终点。结果显示，伊伐布雷定的两个终点与其他抗心肌缺血药物类似。在一项优效性RCT中，伊伐布雷定对TED的改良优于阿替洛尔，但并没有减少心绞痛发作频率。

一项开放标签非随机研究42评估了例接受医治的慢性心绞痛患者（β受体阻滞剂[％]，钙通道阻滞剂[18％]，长效硝酸酯类药物[11％]）的生活质量（QOL）。年龄≥75岁或心率＜50次/分的患者接受低剂量伊伐布雷定（2.5mgBID）。4个月随访时，患者报告的QOL评分改良，静息心率和心绞痛发作显著减少。开放标签的设计限制了对这项研究的解释，但它表明，临床实践中许多患者只能接受低剂量伊伐布雷定的医治。

为了评估伊伐布雷定的整体安全性，一项RCT纳入例无心脏衰竭且静息心率≥70次/分的稳定性冠脉疾病患者，随机接受伊伐布雷定7.5mgBID（年龄＞75岁者5.0mgBID）或安慰剂医治。受试者原有医治药物包括β受体阻滞剂（83％），钙通道阻滞剂（31％），和硝酸酯类药物（40％）。第3个月，伊伐布雷定医治组患者的平均心率明显低于安慰剂组。在研究随访进程中，伊伐布雷定医治组的症状性心动过缓、房颤和视觉障碍产生较多。严重的不良事件致使患13%的患者停止使用伊伐布雷定。第28个月，两组死亡和非致命性心肌梗死的主要终点类似，除预先设定的例接受伊伐布雷定医治的慢性心绞痛患者亚组，其死亡和非致死性心肌梗死产生数量明显升高，而心绞痛矛盾性的得以改良。这些发现对伊伐布雷定医治慢性心绞痛的安全性提出了质疑。在稳定性冠状动脉疾病和左心室功能障碍的患者中，伊伐布雷定可下降心率≥70次/分患者的心脏衰竭相干住院。因此，伊伐布雷定应仅用于医治伴随心脏衰竭的心绞痛患者，剂量不宜超过7.5mgBID。这些发现显示出充分药物暴露的重要性，以评估抗心绞痛医治的安全性。

尼可地尔是烟酰胺硝酸酯，是一种具有NO供体能力和抗心绞痛的ATP敏感性钾通道开放剂，直接扩大冠状动脉。另外，它对心肌具有轻微代谢作用。该药已在5个小型RCT中得到评估，结果好坏参半。3个研究在没有背景医治的情况下，评估尼可地尔与安慰剂或美托洛尔对TED的改良。一项研究发现，安慰剂组与长效硝酸酯类药物组的TED无差异。另外一项研究发现尼可地尔医治组初期TED升高，但14天后作用消失。尼可地尔的副作用包括多达一半的患者头痛，造成10％的患者停止医治。

一项RCT纳入了例接受β受体阻滞剂（57％），钙通道阻滞剂（55％）和硝酸酯类药物（87％）医治的慢性心绞痛患者，旨在评估尼可地尔医治与安慰剂比较的长时间安全性和有效性。虽然有39％的患者因头痛而退出研究，尼可地尔可显著下降复合主要终点，包括心血管死亡，非致死性心肌梗死或因胸痛意外住院。两组（尼可地尔和安慰剂）间加拿大心血管协会分级类似，心绞痛报告未减少。一项纳入例日本患者的视察性、倾向性配对队列研究平均随访2.7年，结果显示，尼可地尔具有更大的医治效果。在例服用其他ATP敏感性钾通道阻滞剂，如医治糖尿病的磺脲类药物的患者亚组中，尼可地尔没有产生效益。尼可地尔可能是不能耐受标准抗心绞痛药物者的选择，但由于抗心绞痛作用数据缺少限制了运用，并且由于头痛，大量患者退出研究。

吗多明是一种前药，在肝中转化为活性代谢物，具有扩大静脉容量血管（减少前负荷）的作用，通过抑制血栓烷发挥稳定血小板的作用，并且具有产生NO的作用扩大冠状动脉。4项研究纳入了无背景医治的慢性心绞痛患者，研究吗多明。在第一个研究中，吗多明与长效硝酸酯类药物具有类似的血流动力学特点。在随后的研究中，接受吗多明治疗14天后，药物改良TED的作用下落近40％，这表明时间延长会增加患者的耐受性。在一项缓释吗多明的安慰剂对比研究中，接受这类药物医治的患者与安慰剂组相比，TED显著改良，心绞痛发作减少。这项大型研究纳入了例患者，患者在安慰剂导入期后，根据交叉实验设计，被随机分配到两个不同的剂量吗多明治疗组。两个吗多明治疗组的TED均显著擅长服用安慰剂期间，但是未校订训练效果。两医治组患者每周心绞痛发作均显著少于安慰剂导入期。最常见的副作用是头痛和低血压，较高剂量组中血压较低者多于低剂量组。由于缺少针对抗心绞痛药物医治患者和大规模暴露研究，这类药物尚不推荐使用。

（2）新兴代谢疗法

雷诺嗪是一种活性哌嗪衍生物，缓释制剂逐日服用两次。开始医治后3天药物到达稳态，主要通过肝脏细胞色素P（CYP）变体的CYP3A4介导的途径代谢。因此，忌讳与代谢途径类似的酮康唑、地尔硫卓、维拉帕米、大环内酯类抗生素和HIV蛋白酶抑制剂联合运用。辛伐他汀与雷诺嗪联用，可使辛伐他汀浓度增加1倍，但对雷诺嗪的浓度无影响。

雷诺嗪通过下降钙超载，通过抑制晚期钠电流～钠离子的内向电流，减少心肌缺血。在局部缺血区域这类效应增强，致使钙离子和钠离子交换，使得细胞内钙离子超载。抑制这类交换可防止钙离子超载，并下降与动脉缺血有关的左心室壁张力增加。

雷诺嗪对心率或血压没有影响。这些数据表明，因其对钠离子电流独特的作用，雷诺嗪可能比其它药物对左心室肥厚的患者更有效。一样的特性致使校订的QT（QTc）延长，这致使其忌讳用于QT间期延长的患者，同时服用延长QT间期的药物或伴随肝脏伤害的患者。肝脏伤害可致使药物蓄积，而雷诺嗪引发的QT间期延长具有剂量依赖性。

一些随机对比实验评估了雷诺嗪医治慢性心绞痛患者，TED为主要终点。在未医治患者的交叉实验中，雷诺嗪医治可使TED延长。低剂量医治可减少头晕（5％），恶心（2％）和便秘（2％）等副作用。在雷诺嗪与安慰剂的RCT中，在接受背景医治的患者中TED和心绞痛得到改良。在一个类似的研究中，45％接受最大剂量氨氯地平和长效硝酸酯类药物医治的患者每周心绞痛发作频率显著下降。雷诺嗪可显著改良西雅图心绞痛问卷评估的生活质量，仅斟酌心绞痛频率。

一项开放标签研究评估了雷诺嗪的长时间安全性，研究纳入名患者（患者?年），平均入选TED研究2.8年；65岁以上的患者不太可能服药，而那些有心脏衰竭病史的患者更可能继续服用这类药物。没有患者出现尖端改变，QT间期仅平均增加2.4ms。

为了评估对QT间期延长的

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