降压药联合用药的临床应用
高血压治疗的观念曾经历了几个世纪。20世纪50-60年代，固定剂量的复方降压制剂比较流行，主要为含利血平、双氢克尿噻和肼苯哒嗪的复方制剂。但随着新药的不断出现，年JNC率先提出阶梯疗法（stepped-careregiment），将利尿剂、β受体阻滞剂定位高血压治疗的一线药物，仅当一线药物降压效果不佳时，才加用其他的降压药物。随后抗高血压药物的种类和数量显著增加，JNC又增加了ACEL和钙离子拮抗剂等为一线药物，并推出序贯单药治疗（monotherapy），即在一线药物中先选择一种抗高血压药物进行治疗，如果4~6周末能降压，可换用另一种抗高血压药物，如果单药治疗失败时，才采用联合用药。近年来随着大规模临床试验的开展，基于众多临床证据，JNC-7建议：多数高血压患者需2种或更多的抗高血压药物来达到目标血压；当足量的单药治疗不能使血压达标时，须加用另1种降压药物。当血压超过目标值20/10mmHg时，初始治疗应考虑同时使用2种药物，可搭配使用不同的药物，也可使用剂量固定的复方制剂。
1、以利尿剂为基础的联合用药：
（1）利尿剂加ACEL或血管紧张素受体拮抗剂（AⅡRA）：利尿剂激活肾素-血管紧张素系统（RAS），可增强这两类药对RAS的阻断作用。此外，ACEL可防止由于利尿剂或心衰所致电解质丢失如钾、镁等不良反应。而新型的选择性拮抗RAS的AⅠ、Ⅱ型受体药物如科素亚（losartan）已问世。通过利尿剂对RAS激活从而产生更强的降压作用。此类药物对血尿酸有一过性排除增加，血钾稍上升，因此，与小剂量利尿剂合用是较好的搭配。
（2）利尿剂与β阻滞剂和（或）α阻滞剂合用：利尿剂增快心率作用可被β阻滞剂抵消，而β阻滞剂和（或）α阻滞剂促肾潴钠作用又被噻嗪类利尿剂所抵消。在扩、缩血管作用上，噻嗪类利尿剂可使β阻滞剂的缩血管作用抵消，而使α阻滞剂的扩血管作用更强。
（3）利尿剂和双氢吡啶类CCB：与一般降压药不同，双氢吡啶类CCB在高钠状态时降压作用更强。当与利尿剂同服时，尤其在先用CCB的基础上加服利尿剂降压效果无协同。但是对老年病人，由于RAS反应迟钝，多为低肾素型高压病，对同服双氢吡啶类CCB和利尿剂的反应不同于中青年病人，常有协同降压作用。非双氢吡啶类降压药如：异搏定与噻嗪类利尿剂合用有协同降压作用。
2、以CCB为基础的联合用药：
（1）CCB加ACEL:在扩血管方面，CCB有直接扩张动脉作用，而ACEL通过阻断RAS降低交感活动性，能扩张动、静脉，因此有协同降压作用。由于ACEL有扩张静脉作用，尚可抵消双氢吡啶类CCB常见的踝部水肿副作用。此外，在血管壁局部保护心、肾保护作用方面，已证实两种药物在抗增殖、减少尿蛋白等方面有协同作用。
（2）CCB加α阻滞剂：两种对外周血管扩张有叠加作用。其中异搏定与特拉唑嗪合用时，由于前者抑制α阻滞剂肝氧化作用使经肝代谢增加，血药浓度上升，从而加强了降压作用，但应注意可能使α阻滞剂常见的首剂低血压反应更明显。
（3）双氢吡啶与非双氢吡啶类CCB合用：由于两类药分别作用于细胞膜电压依赖性钙通道外侧和内侧，与该通道上的相应的药物受体结合，使通道失活，关闭态延长，从而阻滞钙内流，产生协同降压作用。如：联合使用硝苯啶和缓释异搏定、硝苯啶和硫氮唑酮。
（4）双氢吡啶类CCB与β阻滞剂合用：β阻滞剂的缩血管作用、降低心输出量及心率的作用被双氢吡啶类CCB扩血管及轻度增加CO作用所抵消，降压作用加强。
3、需慎重应用的降压组合
（1）β阻滞剂和非双氢吡啶类CCB：由于两者对心脏收缩及传导有叠加抑制作用，仅适用于无心衰及无房室传导阻滞的高血压病病人，当合并心动过速，但又不宜大量服用β阻滞剂时，可考虑合用。
（2）Β阻滞剂和ACEL：可能由于β阻滞剂抑制肾素而ACEL有阻断RAS作用，因此，两者无明显协同降压作用。有人认为，高肾素型高血压病可选择两药合用。对合并冠心病、心绞痛、室上性心律失常的高血压病患者仍然可选用。
4、两种以上的药物合用
（1）经典的“三联”组合血管扩张剂+利尿剂+β阻滞剂；其机制为：血管扩张剂（肼苯哒嗪）的水钠潴留可被利尿剂所对消，而利尿剂的加快心率作用可被β阻滞剂（心得安）所对消，副作用小而降压疗效反有协同作用。
（2）ACEL（如卡托普利）+噻嗪类利尿剂+水溶性β阻滞剂有协同作用，但加脂溶性如心得安等无协同作用。
（3）CCB+ACEL+利尿剂：CCB（如氨氯地平）+噻嗪类利尿剂虽无协同作用，但加入ACEL阻断RAS后可使三药起协同作用，但CCB+ACEL无效时加入β阻滞剂则疗效差。
（4）ACEL+CCB+利尿剂+α受体阻滞剂或α2受体兴奋剂：是目前最常用的治疗顽固性高血压病用药组合之一。亦常在CCB+ACEL+利尿剂的基础上加入中枢α2受体兴奋剂如可乐啶。
5、复方降压制剂
（1）国外从60年代的利血平-肼苯哒嗪-双氢氯噻嗪起，到大剂量β阻滞剂-噻嗪类及可乐啶/噻嗪类，到80年代的ACEL+噻嗪类利尿剂和90年代的ACEL+CCB，其中值得提出的是ACEL+CCB。目前经美国FDA及欧洲批准上市的有四种：依那普利/非洛地平、氨氯地平/苯那普利、依那普利/地尔硫及群多普利/缓释异搏定。见表1.
（2）国内常用的复方降压制剂
自从年复方降压片问世以来，各种复方降压制剂不断上市，目前常用的有：珍菊降压片、常药降压片、复方罗布麻片、复方卡托普利片等。
复方降压片每片含利血平0.毫克，肼苯哒嗪3.毫克，双氢克尿3.毫克。北京地区常用的北京降压0号为同样配方，仅是剂量高3倍，为一日1次的长效剂型。
复方罗布麻片每片含胍乙啶1.3毫克，肼苯哒嗪1.6毫克，双氢克尿1.6毫克。
珍菊降压片每片含可乐啶30微克，双氢克尿噻5毫克。
常药降压片每片含可乐啶15微克，双肼苯哒嗪5毫克，双氢克尿5毫克。
复方卡托普利片每片含卡托普利10毫克，双氢克尿6毫克。
这些复方制剂均含不同量的噻嗪类，对有高血脂、高血糖、高尿酸血症及低血钾患者要慎重使用。
国外固定剂量的抗高血压复方制剂（剂量单位：mg）
合用方法固定复方的药物搭配商品名
ACEL与氨氯地平+盐酸贝那普利（2.5/5,10.5/20,10/20）Lotrel
钙拮抗剂（CCBs）马来酸依那普利+非洛地平（5/5）Lexxel
群多普利+维拉帕米（2/,1/,2/,4/）Tarka
地尔硫+马来酸依那普利（/5,/5）Teczem
ACEL与利尿剂贝那普利+氢氯噻嗪（5/6.25,10/12.5,20/12.5,20/25）LotensinHCT
卡托普利+氢氯噻嗪（25/15,25/25,50/15,50/25）Capozide
马来酸依那普利+氢氯噻嗪（5/12.5,10/25）Vaseretic
赖诺普利+氢氯噻嗪（10/12.5,20/12.5,20/25）Prinzide
盐酸莫昔普利+氢氯噻嗪（7.5/12.5,15/25）Uniretic
盐酸奎那普利+氢氯噻嗪（10/12.5,20/12.5,20/25）Accuretic
血管紧张素受坎地沙坦酯+氢氯噻嗪（16/12.5,32/12.5）ATacandHCT
体拮抗剂（ARBs）甲磺酸依普沙坦+氢氯噻嗪（/12.5,/25）TevetenHCT
与利尿剂依贝沙坦+氢氯噻嗪（75/12.5,/12.5,/12.5）Avalide
氯沙坦钾+氢氯噻嗪（50/12.5,/12.5）HYZAAR
替米沙坦+氢氯噻嗪（40/12.5,80/12.5）MicardisHCT
缬沙坦+氢氯噻嗪（80/12.5,/12.5）DiovanHCTβ-
受体阻滞剂阿替洛尔+氯噻酮（50/25,/25）Tenoretic
与利尿剂富马酸比索洛尔+氢氯噻嗪（2.5/6.25，5/6.25,10/6.25）Ziac
长效普奈洛尔+氢氯噻嗪（40/25，80/25）Inderide
酒石酸美托洛尔+氢氯噻嗪（50/25,/25）LopressorHCT
纳多洛尔+氢氯噻嗪（40/5,80/5）Corzide
马来酸噻吗洛尔+氢氯噻嗪（10/25）Timolid
中枢作用药甲基多巴+氢氯噻嗪（/15,/25,/30，/50）Aldoril
与利尿剂利血平+氯噻嗪（0./,0.25/）Diupres
利血平+氢氯噻嗪（0./25,0./50）Hudropres
利尿剂与利尿剂盐酸阿米洛利+氢氯噻嗪（5/50）Moduretic
螺内酯+氢氯噻嗪（25/25,50/50）Aldactone
氨苯蝶啶+氢氯噻嗪（37.5/25,50/25,75/50）Dyazide
总之，联合用药是一个复杂的问题，由于高血压病病人个体差异及临床上常伴有其他问题如：高血脂、高血糖、心衰、肾衰等问题，药物选择主要根据病理生理特征、药物不良反应状况与药代动力学。临床实际使用时有不少因素可影响降压药的具体选择，主要的影响因素是患者个体情况及对各类药物的禁忌症、降压疗效和不良反应。由于每类和每种药物具有其药理学特点和治疗效果，如钙拮抗剂治疗明显减少脑卒中发生率，改善认知功能和减少老年痴呆，以及抗动脉粥样斑块发生；ACE抑制剂或ARB能预防和治疗心力衰竭，能有效减轻和延缓肾病进展，改善血糖控制，减少和预防糖尿病发生。RENNAL和PRIME研究显示，糖尿病合并高血压患者在肾病或肾病早起阶段，ARB明显减少尿蛋白，阻止肾病自然进程。在CAPPP与LIFE研究中，ACE抑制剂或ARB比利尿剂或β阻滞剂减少新发生2型糖尿病14%与25%。所以即使联合用药也要“量体裁衣”。
在考虑联合治疗时可以用2种或多种降压药，每种药物的剂量不宜太大，药物的治疗作用应有协同或至少相加的作用，其不良作用可以相互抵消或至少不重叠或相加。理想的联合用药应该是作用互补，协同降压；减少副作用；增强对靶器官的有益作用；良好的耐受性；相对低的治疗费用。
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